Повечето антибиотици, налични на пазара днес, идват от 80-те години, така наречената златна ера на антибиотичната терапия. В момента изпитваме огромна диспропорция между търсенето на нови лекарства и тяхното предлагане. Междувременно, според СЗО, пост-антибиотичната ера току-що е започнала. Разговаряме с проф. д-р хаб. мед. Валерия Хриневич.
- Всяка година инфекциите с бактерии, устойчиви на антибиотици, причиняват прибл. 700 хиляди. смъртни случаи по света
- „Неправилната и прекомерна употреба на антибиотици доведе до постепенно нарастване на процента на резистентните щамове, придобивайки лавинообразен характер от края на миналия век“ – казва проф. Waleria Hryniewicz
- Шведски учени на бактерии с голямо значение при човешки инфекции, като Pseudomonas aeruginosa и Salmonella enterica, наскоро откриха така наречения gar ген, който определя резистентността към един от най-новите антибиотици – плазмомицин
- Според проф. Hryniewicz в Полша е най-сериозният проблем в областта на инфекциозната медицина NewDelhi тип карбапенемаза (NDM), както и KPC и OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Изглежда, че се състезаваме срещу бактериите. От една страна, въвеждаме ново поколение антибиотици с все по-широк спектър на действие, а от друга, все повече микроорганизми стават резистентни към тях...
Проф. Валерия Хриневич: За съжаление, тази надпревара се печели от бактериите, което може да означава началото на пост-антибиотичната ера за медицината. Терминът е използван за първи път в „Доклад за антибиотичната резистентност“, публикуван от СЗО през 2014 г. Документът подчертава, че сега дори леките инфекции могат да бъдат фатални и не е апокалиптична фантазия, а реална картина.
Само в Европейския съюз е имало 2015 работни места в 33. смъртни случаи поради инфекции с мултирезистентни микроорганизми, за които не е имало ефективна терапия. В Полша броят на тези случаи се оценява на около 2200. Въпреки това, Американският център за превенция и контрол на инфекциите (CDC) в Атланта наскоро съобщи, че в САЩ поради подобни инфекции на всеки 15 минути. пациентът умира. Според изчисленията на авторите на доклада, изготвен от екипа на видния британски икономист J. O'Neill, всяка година в света резистентните към антибиотици инфекции причиняват ок. 700 хиляди. смъртни случаи.
- Прочетете още: Антибиотиците спират да действат. Скоро няма да има лекарства за супербактерии?
Как учените обясняват кризата с антибиотиците?
Богатството на тази група наркотици намали бдителността ни. В повечето случаи резистентните щамове са изолирани с въвеждането на нов антибиотик, но това явление първоначално е маргинално. Но това означаваше, че микробите знаят как да се защитават. Поради неправилната и прекомерна употреба на антибиотици процентът на резистентните щамове постепенно нараства, като от края на миналия век придобива лавинообразен характер.. Междувременно нови антибиотици се въвеждаха спорадично, така че имаше огромна диспропорция между търсенето, т.е. търсенето на нови лекарства, и тяхното предлагане. Ако не се предприемат подходящи действия незабавно, глобалните смъртни случаи от резистентност към антибиотици могат да нараснат до 2050 милиона годишно с 10.
Защо прекомерната употреба на антибиотици е вредна?
Трябва да се справим с този въпрос поне в три аспекта. Първият е пряко свързан с действието на антибиотика върху хората. Не забравяйте, че всяко лекарство може да предизвика странични ефекти. Те могат да бъдат леки, напр. гадене, влошаване, но също така могат да причинят животозастрашаващи реакции, като анафилактичен шок, остро увреждане на черния дроб или сърдечни проблеми.
Освен това антибиотикът нарушава нашата естествена бактериална флора, която, като пази биологичния баланс, предотвратява прекомерното размножаване на вредни микроорганизми (напр. Clostridioides difficile, гъбички), включително резистентни на антибиотици.
Третият отрицателен ефект от приема на антибиотици е генерирането на резистентност сред нашата така наречена нормална, приятелска флора, която може да я предаде на бактерии, способни да причинят тежки инфекции. Знаем, че пневмококовата резистентност към пеницилин – важен причинител на човешки инфекции – произтича от перорален стрептокок, който е общ за всички нас, без да ни вреди. От друга страна, инфекцията с резистентна пневмококова болест представлява сериозен терапевтичен и епидемиологичен проблем. Има много примери за междуспецифичен трансфер на резистентни гени и колкото повече антибиотици използваме, толкова по-ефективен е този процес.
- Също така прочетете: Често използваните антибиотици могат да причинят сърдечни проблеми
Как бактериите развиват резистентност към често използвани антибиотици и каква заплаха представлява това за нас?
Механизмите на антибиотичната резистентност в природата съществуват от векове, дори преди да бъдат открити за медицината. Микроорганизмите, които произвеждат антибиотици, трябва да се защитават от тяхното въздействие и, за да не умрат от собствения си продукт, те имат резистентни гени. Нещо повече, те са в състояние да използват съществуващите физиологични механизми за борба с антибиотиците: за създаване на нови структури, които позволяват оцеляването, а също и за иницииране на алтернативни биохимични пътища, ако лекарството е естествено блокирано.
Те активират различни защитни стратегии, например изпомпват антибиотика, спират навлизането му в клетката или го деактивират с различни модифициращи или хидролизиращи ензими. Отличен пример са широко разпространените бета-лактамази, които хидролизират най-важните групи антибиотици, като пеницилини, цефалоспорини или карбапенеми.
Доказано е, че скоростта на поява и разпространение на резистентни бактерии зависи от нивото и модела на консумация на антибиотици. В страни с рестриктивна антибиотична политика резистентността се поддържа на ниско ниво. Тази група включва например скандинавските страни.
Какво означава терминът „супербактерии“?
Бактериите са устойчиви на множество антибиотици, т.е. те не са податливи на лекарства от първа линия или дори от втора линия, т.е. най-ефективните и най-безопасните, често резистентни към всички налични лекарства. Терминът първоначално се прилага за нечувствителни към метицилин и ванкомицин мултибиотик-резистентни щамове на Staphylococcus aureus. Понастоящем се използва за описание на щамове от различни видове, които проявяват резистентност към множество антибиотици.
А алармените патогени?
Тревожните патогени са супербактерии и техният брой непрекъснато нараства. Откриването им при пациент трябва да задейства аларма и да приложи особено ограничителни мерки, които да предотвратят по-нататъшното им разпространение. Предупредителните патогени представляват едно от най-големите медицински предизвикателства днесТова се дължи както на значителни ограничения на терапевтичните възможности, така и на повишени епидемични характеристики.
Надеждната микробиологична диагностика, правилно функциониращите екипи за контрол на инфекциите и епидемиологичните служби играят огромна роля за ограничаване на разпространението на тези щамове. Преди три години СЗО, въз основа на анализ на антибиотичната резистентност в страните членки, раздели мултирезистентните бактериални видове на три групи в зависимост от спешността на въвеждането на нови ефективни антибиотици.
Критично важната група включва чревни пръчици, като Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, и Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, които са все по-устойчиви на лекарства от последна инстанция. Съществува и микобактерия туберкулоза, устойчива на рифампицин. Следващите две групи включват, между другото, мултирезистентни стафилококи, Helicobacter pylori, гонококи, както и Salmonella spp. и пневмококи.
Информацията, която бактериите, отговорни за инфекции извън болницата, са в този списък. Широката антибиотична резистентност сред тези патогени може да означава, че заразените пациенти трябва да бъдат насочени за болнично лечение. Но дори и в лечебните заведения изборът на ефективна терапия е ограничен. Американците включват гонококите в първата група не само заради тяхната мултирезистентност, но и заради изключително ефективния им път на разпространение. И така, скоро ли ще лекуваме гонореята в болницата?
- Прочетете още: Сериозни болести, предавани по полов път
Шведски учени са открили в Индия бактерии, които съдържат ген за резистентност към антибиотици, т. нар. gen gar. Какво е това и как можем да използваме това знание?
Откриването на нов gar ген е свързано с развитието на така наречената екологична метагеномика, т.е. изследването на цялата ДНК, получена от естествена среда, което също ни позволява да идентифицираме микроорганизми, които не можем да отгледаме в лаборатория. Откриването на гена gar е много обезпокоително, защото определя резистентността към един от най-новите антибиотици – плазмомицин – регистриран миналата година.
На него се възлагаха големи надежди, тъй като беше силно активен срещу бактериални щамове, резистентни към по-старите лекарства от тази група (гентамицин и амикацин). Друга лоша новина е, че този ген е разположен върху мобилен генетичен елемент, наречен интегрон, и може да се разпространява хоризонтално и следователно много ефективно между различни видове бактерии дори в присъствието на плазмомицин.
Генът gar е изолиран от бактерии с голямо значение при човешки инфекции, като Pseudomonas aeruginosa и Salmonella enterica. Изследванията в Индия се отнасят до материал, събран от дъното на река, в която се изхвърлят канализацията. Те показаха широкото разпространение на резистентни гени в околната среда чрез безотговорни човешки дейности. Поради това редица страни вече обмислят дезинфекция на отпадъчните води, преди да бъдат изпуснати в околната среда. Шведските изследователи също подчертават значението на откриването на резистентни гени в околната среда в началния етап на въвеждане на всеки нов антибиотик и дори преди те да бъдат придобити от микроорганизми.
- Чети повече: Учени от университета в Гьотеборг забелязаха, че неизвестен досега ген за резистентност към антибиотици се е разпространил
Изглежда, че – както в случая с вирусите – трябва да внимаваме с разбиването на екологичните бариери и междуконтиненталния туризъм.
Не само туризъм, но и различни природни бедствия като земетресения, цунами и войни. Що се отнася до пробиването на екологичната бариера от бактерии, добър пример е бързото нарастване на присъствието на Acinetobacter baumannii в нашата климатична зона.
Това е свързано с Първата война в Персийския залив, откъдето е пренесено в Европа и САЩ най-вероятно от завърнали се войници. Той намери отлични условия за живот там, особено в контекста на глобалното затопляне. Това е микроорганизъм от околната среда и следователно е надарен с много различни механизми, които му позволяват да оцелее и да се размножава. Това са например устойчивост на антибиотици, на соли, включително тежки метали, и оцеляване в условия на висока влажност. Acinetobacter baumannii е един от най-сериозните проблеми на нозокомиалните инфекции в света днес.
Бих искал обаче да обърна специално внимание на епидемията или по-скоро пандемията, която често убягва от нашето внимание. Това е разпространението на мултирезистентни бактериални щамове, както и хоризонталното разпространение на детерминанти на резистентност (гени). Резистентността възниква чрез мутации в хромозомната ДНК, но също така се придобива благодарение на хоризонталния трансфер на резистентни гени, например върху транспозони и конюгационни плазмиди, и придобиването на резистентност в резултат на генетична трансформация. Той е особено ефективен в среди, където антибиотиците се използват широко и се злоупотребява.
Що се отнася до приноса на туризма и дългите пътувания за разпространението на резистентност, най-впечатляващото е разпространението на щамове на чревни пръчици, произвеждащи карбапенемази, способни да хидролизират всички бета-лактамни антибиотици, включително карбапенеми, група лекарства, особено важни при лечението на тежки инфекции.
В Полша най-често срещаната е карбапенемазата от типа NewDelhi (NDM), както и KPC и OXA-48. Вероятно са донесени при нас съответно от Индия, САЩ и Северна Африка. Тези щамове имат и гени за резистентност към редица други антибиотици, които значително ограничават терапевтичните възможности, класифицирайки ги като тревожни патогени. Това със сигурност е най-сериозният проблем в областта на инфекциозната медицина в Полша и броят на случаите на инфекции и носители, потвърдени от Националния референтен център за антимикробна чувствителност, вече надхвърли 10.
- Чети повече: В Полша има лавина от заразени със смъртоносната бактерия Ню Делхи. Повечето антибиотици не й действат
Според медицинската литература повече от половината пациенти не са спасени при инфекции на кръвта, причинени от чревни бацили, които произвеждат карбапенемази. Въпреки че са въведени нови антибиотици, активни срещу щамове, продуциращи карбапенемаза, все още нямаме антибиотик, ефективен при лечението на NDM.
Няколко проучвания са публикувани, показващи това нашият храносмилателен тракт лесно се колонизира с местни микроорганизми по време на междуконтинентални пътувания. Ако резистентните бактерии са често срещани там, ние ги внасяме там, където живеем и те остават с нас няколко седмици. Освен това, когато приемаме антибиотици, които са резистентни към тях, съществува повишен риск от тяхното разпространение.
Много от резистентните гени, идентифицирани в бактериите, отговорни за човешките инфекции, са получени от екологични и зоонозни микроорганизми. Така наскоро беше описана пандемия от плазмид, носещ гена за устойчивост на колистин (mcr-1), който се разпространи в щамове Enterobacterales на пет континента в рамките на една година. Първоначално е изолиран от свине в Китай, след това в домашни птици и хранителни продукти.
Напоследък много се говори за халицин, антибиотик, изобретен от изкуствения интелект. Ефективно ли компютрите заместват хората при разработването на нови лекарства?
Търсенето на лекарства с очакваните свойства с помощта на изкуствен интелект изглежда не само интересно, но и много желателно. Може би това ще ви даде шанс да получите идеалните лекарства? Антибиотици, на които нито един микроорганизъм не може да устои? С помощта на създадените компютърни модели е възможно да се тестват милиони химични съединения за кратко време и да се изберат най-обещаващите по отношение на антибактериалната активност.
Точно такъв "открит" новият антибиотик е халицин, който дължи името си на компютъра HAL 9000 от филма „2001: Космическа одисея“. Изследванията на неговата in vitro активност срещу мултирезистентния щам Acinetobacter baumannii са оптимистични, но той не действа срещу Pseudomonas aeruginosa – друг важен болничен патоген. Наблюдаваме все повече и повече предложения за потенциални лекарства, получени по горния метод, което позволява да се съкрати първата фаза на тяхното развитие. За съжаление, все още трябва да се извършат изследвания върху животни и хора, за да се определи безопасността и ефикасността на новите лекарства при реални условия на инфекция.
- Прочетете още: Лесно е да хванеш болестта... в болница. От какво можете да се заразите?
Следователно ще поверим ли задачата за създаване на нови антибиотици на правилно програмирани компютри в бъдеще?
Това вече частично се случва. Имаме огромни библиотеки от различни съединения с известни свойства и механизми на действие. Знаем каква концентрация в зависимост от дозата достигат в тъканите. Познаваме техните химични, физични и биологични характеристики, включително токсичност. В случай на антимикробни лекарства, трябва да се стремим да разберем задълбочено биологичните характеристики на микроорганизма, за който искаме да разработим ефективно лекарство. Трябва да знаем механизма на причиняване на лезиите и вирулентните фактори.
Например, ако токсин е отговорен за вашите симптоми, лекарството трябва да потисне производството му. В случай на мулти-антибиотично резистентни бактерии е необходимо да научим за механизмите на резистентност и ако те са резултат от производството на ензим, който хидролизира антибиотика, ние търсим неговите инхибитори. Когато изменението на рецептора създава механизъм на резистентност, трябва да намерим такъв, който ще има афинитет към него.
Може би трябва да разработим и технологии за проектиране на „специализирани“ антибиотици, съобразени с нуждите на конкретни хора или специфични щамове бактерии?
Би било чудесно, но… в момента, в първата фаза на лечение на инфекция, ние обикновено не знаем етиологичния фактор (причинител на заболяването), затова започваме терапията с лекарство с широк спектър на действие. Един бактериален вид обикновено е отговорен за много заболявания, възникващи в различни тъкани на различни системи. Да вземем за пример златния стафилокок, който причинява, наред с други, кожни инфекции, пневмония, сепсис. Но пиогенният стрептокок и ешерихия коли също са отговорни за същите инфекции.
Едва след получаване на резултата от посявката от микробиологичната лаборатория, която ще каже не само кой микроорганизъм е причинил инфекцията, но и каква е лекарствената му чувствителност, ви позволява да изберете антибиотик, който е „съобразен“ с вашите нужди. Също така имайте предвид, че инфекция, причинена от същия патоген на друго място в нашето тяло, може да изисква различно лекарствотъй като ефективността на терапията зависи от концентрацията му в мястото на инфекцията и, разбира се, от чувствителността на етиологичния фактор. Имаме спешна нужда от нови антибиотици, както широкоспектърни, когато етиологичният фактор е неизвестен (емпирична терапия), така и тесен, когато вече имаме резултат от микробиологично изследване (таргетна терапия).
Какво ще кажете за изследване на персонализирани пробиотици, които адекватно ще защитят нашия микробиом?
Досега не сме успели да конструираме пробиотици с желаните характеристики, ние все още знаем твърде малко за нашия микробиом и неговия образ в здравето и болестта. Тя е изключително разнообразна, сложна и методите на класическото развъждане не ни позволяват да я разберем напълно. Надявам се, че все по-често предприеманите метагеномни изследвания на стомашно-чревния тракт ще предоставят важна информация, която ще позволи целенасочени лечебни интервенции в микробиома.
Може би трябва да помислите и за други възможности за лечение на бактериални инфекции, които елиминират антибиотиците?
Трябва да помним, че съвременната дефиниция за антибиотик се различава от първоначалната, т.е. само продукт на микробен метаболизъм. За да е по-лесно, Понастоящем считаме, че антибиотиците са всички антибактериални лекарства, включително синтетичните, като линезолид или флуорохинолони. Търсим антибактериалните свойства на лекарства, използвани при други заболявания. Възниква обаче въпросът: трябва ли да се откажете от предоставянето им в първоначалните показания? Ако не, вероятно ще създадем съпротива срещу тях бързо.
Има много дискусии и проучвания относно различен от преди подход към борбата с инфекциите. Разбира се, най-ефективният начин е да се разработят ваксини. Въпреки това, при такова голямо разнообразие от микроби, това не е възможно поради ограниченията на познанията ни за патогенните механизми, както и поради технически и икономически ефективни причини. Ние се стремим да намалим тяхната патогенност, например чрез ограничаване на производството на токсини и ензими, важни за патогенезата на инфекцията или като ги лишаваме от възможността за тъканна колонизация, което обикновено е първият стадий на инфекцията. Искаме те да съжителстват мирно с нас.
____________________
проф. д-р хаб. мед. Валерия Хриневич е специалист в областта на медицинската микробиология. Ръководила е Секцията по епидемиология и клинична микробиология на Националния институт по лекарствата. Тя е председател на Националната програма за антибиотична защита, а до 2018 г. е национален консултант в областта на медицинската микробиология.
Редакционната колегия препоръчва:
- Човечеството си спечели само пандемията от коронавирус – интервю с проф. Валерия Хриневич
- Ракът във всяко семейство. Интервю с проф. Шчилик
- Човек при лекаря. Интервю с д-р Ewa Kempistic-Jeznach, MD