Онкогенът е клетъчен ген, чиято експресия вероятно ще насърчи развитието на рак. Какви са различните видове онкогени? По какви механизми се активират? Обяснения.

Онкоген (от гръцки онкос, тумор и генос, раждане), наричан още прото-онкоген (с-онк) е ген, чиято експресия е вероятно да придаде раков фенотип на нормална еукариотна клетка. Всъщност онкогените контролират синтеза на протеини, които стимулират клетъчното делене (наречени онкопротеини) или инхибират програмирана клетъчна смърт (или апоптоза). Онкогените са отговорни за неконтролираната клетъчна пролиферация, предразполагаща към развитието на ракови клетки.

Онкогените са разделени на 6 класа, които съответстват съответно на онкопротеините, които кодират:

• фактори на растежа. Пример: прото-онкоген кодиращи протеини от семейство FGF (Фактор на растежа на фибробластите);
• рецептори на трансмембранен растежен фактор. Пример: прото-онкоген erb B, който кодира рецептора на EGF (епидермален растежен фактор);
• G-протеини или мембранни протеини, свързващи GTP. Пример: протоонкогени от семейство ras;
• мембранни тирозин протеин кинази;
• мембранни протеин кинази;
• протеини с ядрена активност.Пример: прото-онкогени ерб А., фос, юни et c-myc.

Обновяването на клетките се осигурява от клетъчен цикъл. Последното се определя от набор от събития, които генерират две дъщерни клетки от клетка майка. Говорим за клетъчно делене или „митоза“.

Клетъчният цикъл трябва да се регулира. Всъщност, ако клетъчното делене не е достатъчно, организмът не функционира оптимално; И обратно, ако клетъчното делене е изобилно, клетките се размножават неконтролируемо, което насърчава появата на ракови клетки.

Регулирането на клетъчния цикъл се гарантира от гени, класифицирани в две категории:

• антионкогени, които инхибират клетъчната пролиферация чрез забавяне на клетъчния цикъл;
• прото-онкогени (c-onc) или онкогени, които насърчават клетъчната пролиферация чрез активиране на клетъчния цикъл.

Ако сравним клетъчния цикъл с автомобил, антионкогените биха били спирачките, а протоонкогените-ускорителите на последния.

Появата на тумор може да бъде резултат от мутация, инактивираща анти-онкогени, или напротив, от мутация, активираща прото-онкогени (или онкогени).

Загубата на функция на антионкогените им пречи да извършват инхибиторната си активност на клетъчната пролиферация. Инхибирането на анти-онкогените отваря вратата за неконтролирано клетъчно делене, което може да доведе до появата на злокачествени клетки.

Въпреки това, антионкогените са клетъчни гени, тоест те присъстват в два екземпляра върху двойката хромозоми, които ги носят в ядрото на клетката. По този начин, когато едно копие на анти-онкогена не е функционално, другото дава възможност да действа като спирачка, така че субектът да е защитен срещу клетъчна пролиферация и срещу риска от тумори. Такъв е случаят например с гена BRCA1, чиято инхибиторна мутация разкрива рак на гърдата. Но ако второто копие на този ген е функционално, пациентът остава защитен, въпреки че е предразположен поради дефектното първо копие. Като част от такова предразположение понякога се обмисля превантивна двойна мастектомия.

Обратно, активиращата мутация, засягаща протоонкогените, подчертава техния стимулиращ ефект върху клетъчната пролиферация. Тази анархична клетъчна пролиферация предразполага към развитие на рак.

Точно както анти-онкогените, проонкогените са клетъчни гени, присъстващи в два екземпляра върху двойката хромозоми, които ги носят. Въпреки това, за разлика от анти-онконгените, наличието на единичен мутирал про-онкоген е достатъчно, за да предизвика страховитите ефекти (в този случай клетъчна пролиферация). Следователно пациентът, носител на тази мутация, е изложен на риск от рак.

Мутациите в онкогените могат да бъдат спонтанни, наследствени или дори причинени от мутагени (химикали, UV лъчи и др.).

Няколко механизма са в началото на активиращите мутации на онкогени или про-онкогени (c-onc):

• вирусна интеграция: вмъкване на ДНК вируса на нивото на регулаторен ген. Такъв е например случаят с човешкия папиломен вирус (HPV), който се предава по полов път;
• точкова мутация в последователност на ген, кодиращ протеин;
• заличаване: загуба на по -голям или по -малък фрагмент от ДНК, представляваща причина за генетична мутация;
• структурно пренареждане: хромозомна промяна (транслокация, инверсия), водеща до образуването на хибриден ген, кодиращ нефункционален протеин;
• амплификация: анормално умножаване на броя на копията на гена в клетката. Това усилване обикновено води до повишаване на нивото на експресия на ген;
• дерегулацията на експресията на РНК: гените се отделят от нормалната си молекулярна среда и се поставят под неподходящ контрол на други последователности, причинявайки модификация на тяхната експресия.

Гени, кодиращи растежни фактори или техните рецептори:

• PDGF: кодира растежния фактор на тромбоцитите, свързан с глиома (рак на мозъка);
  Erb-B: кодира рецептора на епидермалния растежен фактор. Свързан с глиобластом (рак на мозъка) и рак на гърдата;
• Erb-B2, наричан още HER-2 или neu: кодира рецептор на растежен фактор. Свързан с рак на гърдата, слюнчените жлези и яйчниците;
• RET: кодира рецептор на растежен фактор. Свързан с рак на щитовидната жлеза.

Гени, кодиращи цитоплазмени релета в пътищата на стимулация:

• Ki-ras: свързан с рак на белия дроб, яйчниците, дебелото черво и панкреаса;
• N-ras: свързан с левкемия.

Гени, кодиращи транскрипционни фактори, които активират стимулиращи растежа гени:

• C-myc: свързан с левкемия и рак на гърдата, стомаха и белия дроб;
• N-myc: свързан с невробластом (рак на нервните клетки) и глиобластом;
• L-myc: свързан с рак на белия дроб.

Гени, кодиращи други молекули:

• Hcl-2: кодира протеин, който нормално блокира клетъчното самоубийство. Свързан с лимфоми на В лимфоцити;
• Bel-1: наричан също PRAD1. Кодира Cyclin DXNUMX, активатор на часовника на клетъчния цикъл. Свързан с рак на гърдата, главата и шията;
• MDM2: кодира антагонист на протеина, произведен от гена на туморния супресор.
• P53: свързан със саркоми (рак на съединителната тъкан) и други видове рак.

Онкогенните вируси са вируси, които имат способността да направят клетката, която заразяват, ракова. 15% от раковите заболявания имат вирусна етиология и тези вирусни ракови заболявания са причина за приблизително 1.5 милиона нови случая годишно и 900 смъртни случая годишно в световен мащаб.

Свързаните вирусни ракови заболявания са проблем на общественото здраве:

• папиломавирусът е свързан с близо 90% от раковите заболявания на шийката на матката;
• 75% от всички хепатокарциноми са свързани с вируса на хепатит В и С.

Има пет категории онкогенни вируси, независимо дали са РНК вируси или ДНК вируси.

РНК вируси

• Retroviridae (HTVL-1) Ви излага на риск от Т левкемия;
• Flaviviridae (вирус на хепатит С) е изложен на риск от хепатоцелуларен карцином.

ДНК вируси

• Papovaviridae (папиломен вирус 16 и 18) излага на рак на шийката на матката;
• Herpesviridae (вирус Esptein Barr) излага на В лимфом и карцином;
• Herpesviridae (човешки херпес вирус 8) се излага на болестта на Капоши и лимфомите;
• Hepadnaviridae (вирус на хепатит В) е податлив на хепатоцелуларен карцином.